Retatrutīda, trīskārša hormonu receptoru agonista, 2. fāzes klīniskais pētījums aptaukošanās ārstēšanai

Konteksts un pētījuma dizains

Retatrutīds (LY3437943) ir jauns viena peptīda medikaments, kas aktivizētrīs receptori vienlaikusGIP, GLP-1 un glikagons. Lai novērtētu tā efektivitāti un drošību personām ar aptaukošanos, bet bez diabēta, tika veikts 2. fāzes randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums (NCT04881760). Kopā338 dalībniekiar ĶMI ≥30 vai ≥27 un vismaz vienu ar svaru saistītu blakusslimību, tika nejaušināti iedalīti placebo vai retatrutīda (1 mg, 4 mg ar divām titrēšanas shēmām, 8 mg ar divām titrēšanas shēmām vai 12 mg) saņemšanai vienu reizi nedēļā subkutānas injekcijas veidā 48 nedēļas.primārais mērķa kritērijsbija ķermeņa masas procentuālās izmaiņas 24 nedēļās, un sekundārie mērķa kritēriji ietvēra svara izmaiņas 48 nedēļās un kategoriskos svara zuduma sliekšņus (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Galvenie rezultāti

• 24 nedēļasĶermeņa masas izmaiņas procentos, kas aprēķinātas pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija

  • Placebo: −1,6%

  • 1 mg: −7,2%

  • 4 mg (kopā): −12,9%

  • 8 mg (kopā): −17,3%

  • 12 mg: −17,5%

• 48 nedēļasĶermeņa masas procentuālās izmaiņas bija

  • Placebo: −2,1%

  • 1 mg: −8,7%

  • 4 mg (kopā): −17,1%

  • 8 mg (kopā): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

Pēc 48 nedēļām dalībnieku īpatsvars, kas sasniedza klīniski nozīmīgus svara zuduma sliekšņus, bija pārsteidzošs:

• ≥5% svara zudums: 27% placebo grupā salīdzinājumā ar 92–100% aktīvajās grupās

• ≥10%: 9% placebo grupā salīdzinājumā ar 73–93% aktīvajās grupās

• ≥15%: 2% placebo grupā salīdzinājumā ar 55–83% aktīvajās grupās

12 mg grupā līdz pat26% dalībnieku zaudēja ≥30% no sākotnējā svara, svara zuduma apmērs, kas pielīdzināms bariātriskās ķirurģijas rezultātiem.

Drošība
Visbiežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (slikta dūša, vemšana, caureja), parasti vieglas līdz vidēji smagas un atkarīgas no devas. Mazākas sākuma devas (titrējot 2 mg) mazināja šīs blakusparādības. Tika novērota ar devu saistīta sirdsdarbības ātruma palielināšanās, kas sasniedza maksimumu 24. nedēļā un pēc tam samazinājās. Terapijas pārtraukšanas rādītāji aktīvajās grupās svārstījās no 6 līdz 16%, kas ir nedaudz augstāks nekā placebo grupā.

Secinājumi
Pieaugušajiem ar aptaukošanos bez diabēta retatrutīds subkutāni ievadīja katru nedēļu 48 nedēļu laikā.ievērojama, no devas atkarīga ķermeņa masas samazināšanās(līdz ~24% vidējais zudums, lietojot lielāko devu), kā arī kardiometabolisko marķieru uzlabojumi. Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības bija biežas, bet tās bija kontrolējamas ar titrēšanu. Šie 2. fāzes atklājumi liecina, ka retatrutīds varētu būt jauns terapeitiskais etalons aptaukošanās ārstēšanā, kas tiks apstiprināts lielākos, ilgtermiņa 3. fāzes pētījumos.